关于"抗癌神药"AOH1996,你需要知道的
2023年8月1日,美國(guó)顶尖非盈利研究和治疗中心希望之城(City of Hope)在Cell Chemical Biology杂志(zhì)上发表了研究成果,公布了一款新(xīn)型口服抗癌药物(wù)AOH1996,该药物(wù)在临床前研究中能(néng)够杀死所有(yǒu)实體(tǐ)瘤。众所周知,肿瘤细胞具有(yǒu)异质性,目前临床上尚未有(yǒu)一款“广谱性”抗实體(tǐ)瘤药物(wù),AOH1996為(wèi)何能(néng)够具有(yǒu)广泛的抗癌特性?AOH1996研究进展如何?AOH1996的命名原则是什么?本期小(xiǎo)编将一一回答(dá)上述问题。
图1. 基于晶體(tǐ)结构的药物(wù)设计与迭代衍生出了PCNA 的小(xiǎo)分(fēn)子配體(tǐ)AOH1996,该配體(tǐ)能(néng)够干扰转录复制过程。
AOH1996為(wèi)何能(néng)够具有(yǒu)广泛的抗癌特性?
增殖细胞核抗原(PCNA, Proliferating Cell Nuclear Antigen)是一种存在于所有(yǒu)真核细胞中的多(duō)功能(néng)蛋白,它在 DNA 合成和修复过程中发挥着关键作用(yòng)。由于PCNA在健康细胞中的重要作用(yòng),以PCNA為(wèi)靶点的抗癌药物(wù)的开发困难重重。
希望之城的研究者通过理(lǐ)性设计与实验验证,迭代出了可(kě)以选择性杀死癌细胞的AOH1996(图1与图2)。AOH1996的靶点是癌症相关增殖细胞核抗原(caPCNA, Cancer Associated Proliferating Cell Nuclear Antigen)。AOH1996 通过增强 PCNA 与 RNA 聚合酶 II 最大亚型 RPB1 之间的相互作用(yòng),并使 PCNA 从活跃转录的染色质區(qū)域解离,同时诱导 DNA 双链断裂,从而达到杀死癌细胞的目的。
图2. AOH1996的分(fēn)子结构
1.研究者通过晶體(tǐ)结构、免疫印迹、细胞实验等一系列體(tǐ)外实验证实了AOH1996能(néng)够与PCNA结合并增强PCNA与RPB1 之间的相互作用(yòng),造成DNA损伤。
2.药代动力學(xué):在小(xiǎo)鼠活體(tǐ)实验中,40mg/kg的口服剂量下,半衰期為(wèi)4.33 h(图3A);在狗的活體(tǐ)实验中,20 mg/kg的用(yòng)量,半衰期為(wèi)4.52 h(图3B)。
3.抗癌活性:研究者在携带来自神经母细胞瘤、乳腺癌或小(xiǎo)细胞肺癌细胞的异种移植肿瘤的小(xiǎo)鼠中测试了 AOH1996 的抗癌活性(分(fēn)别為(wèi)图 3C、3D 和 3E);与对照组相比,每日 AOH1996 治疗显著降低了肿瘤负荷(图 3C-3E,灰色線(xiàn));AOH1996 没 有(yǒu)导致任何死亡或显著的體(tǐ)重减轻(图 3F);通过免疫组织化學(xué)实验证明了AOH1996 治疗小(xiǎo)鼠的肿瘤密度低于对照小(xiǎo)鼠的肿瘤密度(图 3G),说明AOH1996可(kě)抑制动物(wù)體(tǐ)内的肿瘤生長(cháng)。
4.服用(yòng)方式与毒性:AOH1996具有(yǒu)口服活性,即使在其有(yǒu)效剂量的 6 倍时也不会引起任何明显的毒性。
5.联合用(yòng)药探索:研究者测试了AOH1996 与拓扑异构酶 I 抑制剂 CPT-11 组合对异种移植肿瘤的影响。共设置了4组实验(图 3H),不治疗组(NoRx)、AOH1996治疗组、CPT-11治疗组、AOH1996与CPT-11联合治疗组。AOH1996服用(yòng)方式為(wèi)口服, CPT-11為(wèi)腹腔注射。然而,仅 AOH1996 的单轮治疗未能(néng)对生存带来统计學(xué)上显著的益处,这可(kě)能(néng)是由于测试规模小(xiǎo)和治疗持续时间短导致的。单独使用(yòng) CPT-11 或同时使用(yòng)AOH1996 和 CPT-11 治疗分(fēn)别使中位生存期增加了 34.6% 和 55.4%。将 AOH1996 联合 CPT-11 治疗组与未治疗组或单独使用(yòng)任一药物(wù)治疗的各组进行比较,生存获益在统计學(xué)上显著,说明联合治疗是有(yǒu)利的。
6.AOH1996已进入临床一期实验(NCT05227326),正处于招募受试者阶段,预计明年3月底能(néng)完成一期临床测试。
图3. AOH1996體(tǐ)内药代动力學(xué)及抗肿瘤生長(cháng)活性
AOH1996的命名
AOH是Anna Olivia Healey 的名字首字母缩写,Anna Olivia Healey出生年份為(wèi)1996年,她于 2006 年死于神经母细胞瘤。她的父母筹集的资金帮助支持了AOH1996的开发。
AOH1996尚处于早期临床阶段,虽在细胞和动物(wù)实验上取得了一些成果,但具體(tǐ)对人體(tǐ)的恶性实體(tǐ)瘤是否有(yǒu)效仍需拭目以待。AOH1996的一大贡献在于进一步推动了广谱性抗肿瘤药物(wù)的发展,為(wèi)泛实體(tǐ)瘤的靶向治疗提供了新(xīn)的机制。
参考文(wén)献
Gu L, Li M, Li C M, et al. Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy[J]. Cell Chemical Biology, 2023.